1)细胞簇形成
转移性的肿瘤细胞必须在新器官中成功“建立业务”以形成继发性肿瘤,该过程称为细胞簇形成。转移细胞必须在恶劣的新环境中创造出允许其生长和存活的有利的环境。这似乎是决定转移成功或失败步骤。在转移性黑素瘤的实验模型中,超过80%的注射的癌细胞在循环中存活并转移到肝脏。其中,只有1/40的细胞在3天内形成了微小转移,并且只有1/100的细胞在10天内形成了转移灶。创建友好的环境似乎是一个困难的过程,它限制了转移细胞形成继发性肿瘤的能力。1
2)细胞簇形成的阻碍
为什么细胞簇形成是一个低效的步骤?新器官的周边组织(基质)与原始位点的周边组织非常不同,并且在大多数情况下不利于肿瘤细胞存活。 如果转移的细胞不能将新的基质改变为更友好的环境,则其不会成功地定殖于新地点(例如,促进血管生成),并且继发性肿瘤将不能形成。2 在这些情况下,肿瘤细胞被认为是休眠的:它们没有死亡,但是它们也不能生长。活的更多的突变的通常使这些休眠的微转移体克服他们在新组织中面临的困难并成功地定殖,形成真正的转移性肿瘤。
转移的途径
原生肿瘤由三种主要方式转移到远处的器官:
通过通过循环(血液)系统
通过淋巴系统
通过体壁进入腹腔和胸腔(种植性转移)
循环系统是扩散到远端器官的主要途径,而淋巴管提供了到局部淋巴结的途径,在这之后转移一般通过血液进行。虽然循环系统看似是最常见的途径,通过淋巴或血液血源扩散取决于原发性肿瘤的起源和位置。5 例如,骨和软组织肿瘤(肉瘤)主要通过血液扩散,而黑素瘤,乳腺,肺和胃肠肿瘤则通过淋巴系统扩散。体腔转移是相当不常见,似乎只限于间皮瘤和卵巢癌。
为了使肿瘤细胞进入淋巴管或血管,肿瘤需要促进血管生长到肿瘤内部和周围。血管的生长被称为血管生成,淋巴管的生长是淋巴管生成。
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淋巴系统
淋巴系统在控制体液在身体中流动中起重要作用。 具体来说,淋巴系统控制了淋巴液(lymph)的流动,淋巴液是一种含有氧,蛋白质,糖(葡萄糖)和淋巴细胞(lymphocyte,cyte=细胞)的无色液体。 人们更为熟知的循环系统与淋巴系统之间存在一些相似性和差异性。
小淋巴管合并成较大的淋巴管,这些大淋巴管最终汇入淋巴结。 淋巴结是肾豆形的组织,以葡萄簇状分部在身体许多部位中。 淋巴结是免疫系统激活和免疫细胞增殖(生长)的部位。淋巴液通过这个巨大的网络在全身流动,很像血液供应。癌细胞是否进入淋巴系统,特别是淋巴结,可以被用于检测癌症是否转移。 我们在诊断与检测章节更详细地讨论癌症的分期。
解剖模型
在转移的解剖模型中,继发性肿瘤发生在原发性肿瘤传播期间第一个遇到的器官中。这种情况似乎发生在区域转移中,其中肿瘤细胞通过血液或淋巴循环进入附近的组织或淋巴结。8 例如,肝转移主要发生在结肠直肠癌患者中。在这种情况下,肝脏的毛细血管床是肿瘤细胞离开结肠后首先遇到的,并且肝脏似乎为这些继发性肿瘤的生长提供了合适的环境。1然而,向远处器官的转移是通过另一种方式发生的。
种子与土壤假说
早期癌症研究者注意到某些癌症转移到同一器官的倾向。 1889年,Stephen Paget 观察到乳腺癌患者通常在肝脏中出现继发性肿瘤。 他认为这种情况并不是主要由对肝脏的血液供应造成的,因为接受相同血液供应的其他器官很少发生转移。 于是,他提出了“种子和土壤”假说,某些肿瘤细胞(种子)只能成功地定殖在具有合适的生长环境特定的器官(土壤)上。
目前对于种子与土壤假说的看法包括了三个重要的概念。
原发性肿瘤及其转移灶由拥有多样基因型的肿瘤和宿主细胞组成(关于宿主细胞在癌症中的作用,参见肿瘤微环境部分)。转移灶选择在转移过程的所有阶段中成功的细胞。实质上,成功的转移性细胞必须是一个“十字军”:在所有事件中都表现良好,而不只是一两个。转移酶通常以“位点特异性”的方式发展。 因为每个器官的微环境(土壤)都是不同的,单个癌细胞可能能够定殖在一个特定器官。
在种子和土壤假说的核心想法是成功的转移取决于肿瘤细胞与目标器官的细胞(基质或肿瘤微环境)的相互作用。 肿瘤细胞不仅必须产生能够改变基质细胞的因子以便更适与肿瘤的存活和生长,而且癌细胞所处的必须是能够响应那些信号的环境 。 如果癌细胞发现自己处于不适宜的土壤(即它不能彻底改变基质以满足其需要),则成功的转移将是不可能的。
最近研究基因谱检测中发现,在转移到特定器官的肿瘤中有一致特定基因表达。 例如,导致乳腺癌向骨骼转移的基因不同于导致其转移到肺的那些基因。实质上,不同组的基因允许肿瘤细胞与目标器官的基质细胞产生特异性的相互作用。 这些发现可带来针对肿瘤转移特性的治疗策略。